אביו: ר' בצלאל מוורמיזא.
אשתו: הרבנית פערל.
בנו (היחיד): ר' בצלאל חריף.
בנותיו: גיטל (בעלה ר' שמשון ברנדיס הלוי), טילה (בעלה ר' הירש סאבטין), לאה (בעלה ר' יצחק כ"ץ), פייגל (בעלה ר' יצחק כ"ץ-לאחר פטירת אחותה), ראלינה (בעלה ר' חיים וואל) ורייכל (בעלה ר' אברהם וולרשטין הלוי).
אחיו: ר' חיים (בעל "ויכוח מים חיים"), ר' סיני ור' שמשון.
סבא: ר' חיים מוורמיזא (מצד אביו).
מתלמידיו: ר' אליה לואנץ בעל שם, ר' דוד גאנז, ר' יום טוב ליפמן הלר (בעל "תוספות יום טוב"), ר' יעקב בן חיים ששון הלוי.

נולד בחודש השביעי להריון בעת עריכת ליל הסדר – ט"ו ניסן ה'רע"ב בפוזנא (פולין). נקרא על שם אבי סבו ושם המשפחה נקרא "ליווא" [בגרמנית "אריה"] בגין שייכותה לשבט יהודה – שסמלו 'אריה'.
מילדותו שקד על לימוד התורה בקדושה ובטהרה, התנגד ללימוד בדרך פלפול בסברות שונות ומשונות ולכן לא למד בישיבה אלא מספרים באופן עצמאי. הזהיר מדרכים ומנהגים חדשים, סבר כי יש להתחיל בלימוד המקרא, לאחר מכן משנה ואח"כ תלמוד בהתאם לדרך הלימוד של התנאים, האמוראים, הגאונים וכל האחרונים ולא כפי שיש המתחילים ללמוד בגיל 6 תלמוד ולבסוף מגיעים למשנה.
למד אסטרונומיה, גיאוגרפיה, היסטוריה, מתמטיקה, פיזיקה ופילוסופיה וטען כי לימוד חכמות משמש כסולם לעלות אל חכמת התורה והכרת הבורא, עסק בקבלה ובצירופי שמות ורוח הקודש שרתה עליו.
בגיל 32 נשא לאשה את בתו של הגביר ר' שמואל רייך מפראג ונסמך על שולחנו. בשנת ה'שי"ג החל לכהן כרב ואב בית הדין בניקלשבורג, ייסד ועמד בראש 'ועד המדינה' וייזם חוקים ותקנות שהתקבלו בכל קהילות היהודים במוראביה.
כעבור 20 שנה חזר לפראג (צ'כיה) התפרסם כצדיק ונודע כבקי בקבלה.
עם התגברות הפוגרומים ועלילות הדם על היהודים ערך 'שאלת חלום' ובכ' אדר שנת ה'ש"ם הזמין אליו בחצות הלילה את חתנו (ר' יצחק) ואת תלמידו (ר' יעקב) ויחד עמם ברא גולם באמצעות שמות קודש, קרא את שמו 'יוסף' ומינה אותו לשמור על היהודים מפני שונאיהם. בשנת ה'ש"ן לאחר שפסקו עלילות הדם שוב הזמין את חתנו ואת תלמידו בליל ל"ג בעומר ובעת ש'יוסלה הגולם' ישן בעליית הגג של בית הכנסת נטלו באמצעות שמות הקודש את רוחו. אולם המהר"ל טען כי מתוך רחמנות אסף את 'יוסלה' לביתו, מינה אותו כשמש בבית הדין וביקש מאשתו שלא ישרת בענייני הבית.
ייסד בית מדרש בבית הכנסת "הקלויז של ר' מרדכי מייזל" ובמכוון לא כינה אותו "ישיבה" בכדי להדגיש את שיטתו השונה בלימוד אשר דחתה את שיטת הפלפול הנהוגה בישיבות אשכנז. טען שהזלזול בלימוד המשנה מעכב את ביאת הגואל, יזם את רעיון 'חברת משניות' וייסד את לימוד המשניות היומי בקבוצות. לבקשת אנשי "חברה קדישא" כתב את תקנותיה שהתקבלו לתקנות ה"חברה קדישא" בכל אירופה.
לאחר פטירת הרב הראשי של פראג (ר' יצחק מלינג) בשנת ה'שמ"ג נשא המהר"ל דרשה בבית הכנסת 'אלטיינושול' במהלכה הטיל חרם ותקף את הרודפים אחר הכבוד ומדברים לשון הרע, על כן מינו ראשי הקהילה לרב את ר' יצחק חיות (אחיה החורג של אשת המהר"ל) והמהר"ל עבר לפוזנא. במשך כ – 4 שנים כיהן כרב הקהילה, אב בית הדין וראש הישיבה, ייסד מוסדות עזרה וגמילות חסדים, סייע לחולים ועסק בצרכי ציבור.
כאשר ר' יצחק חיות החליט לעזוב את תפקידו, חזר המהר"ל לפראג בשנת ה'שמ"ח ובמשך 3 שנים נחשב למנהיגם של יהודי העיר ללא תואר רשמי והמשיך להוכיח בדרשותיו את ראשי הקהילה. התווכח עם גדולי הכמרים וכונה בפי הגויים 'ליווא הגבוה'. גדולי תורה, רבנים ואנשי השלטון העריצו והעריכו אותו. בד' אדר שנת ה'שנ"ב ניפגש בארמון עם הקיסר רודולף השני ובד' אייר חזר לפוזנא לכהן כאב"ד, ראש ישיבה ולרב ראשי לכל גלילות פולין.
בשנת ה'שנ"ז שב לפראג ולבקשת הקהילה החל לכהן כרב ראשי. כעבור שנתיים התפטר מתפקיד ראש הישיבה ומשום שראשי הקהילה התנגדו למנות את בנו (ר' בצלאל) כממלא מקומו, עבר ר' בצלאל לכהן כראש הישיבה בעיר קולין ובשנת ה'ש"ס נפטר.
סבר כי בשל הפוטנציאל הא-לוקי הטמון באדם ביכולתו לשלוט על הטבע כאשר הוא ממצה את מלוא הפוטנציאל שלו וטען כי הגלות הינה דבר שאיננו טבעי המנוגד ל"סדר העולם" ולחוקיותו הטבעית, לכן עתידה להתבטל וקיימת רק בעקבות גזרה מיוחדת של א-לוקים.
בשנת ה'שס"ד התפטר גם מתפקיד אב בית הדין אולם המשיך את פעילותו למען הקהילה וביום חמישי שנת ה'שס"ט השיב את נשמתו ליוצרה.
חלק מהספרים שכתב ולא פרסם אבדו בשריפה ועל שמו קרוי המושב כרם מהר"ל.
מספריו:
• אור חדש (ק)
• באר הגולה: על אגדות בש"ס (ק)
• גבורות ה': על הגדה של פסח (ק)
• גור אריה: על פירוש רש"י על התורה (ק1/ק2)
• דרוש נאה (ק)
• דרשות מהר"ל מפראג (ק)
• דרך חיים: על פרקי אבות (ק)
• חידושי אגדות מהר"ל: על ש"ס בבלי (ק1/ק2/ק3/ק4)
• חידושי מהר"ל מפראג: על טור יו"ד (ק)
• נצח ישראל: על הגלות והגאולה (ק)
• נר מצוה: על חנוכה (ק)
• נתיבות עולם (ק)
• תפארת ישראל: מעלת התורה (ק)